卢秉泰，博士，广东省人民医院医学研究部生物样本库助理研究员，毕业于香港大学化学生物学与分子生物学专业，研究方向为儿童肺炎、免疫缺陷的肺部区域免疫，发现多个影响重症肺炎、肺部自身与体液免疫的T细胞与B细胞作用机制。目前已发表10篇SCI论文，其中以共同第一作者身份发表SCI学术论文5篇，代表作包括Mucosal Immunology，Journal of Clinical Immunology。现为广东省医学会医学科研实验室建设与管理学分会青年委员。

1. 引言

白介素12受体亚基β1（IL12RB1基因）的突变会损害IL-12和IL-23介导的Th1或Th17分化并导致遗传性疾病与反复感染。 迄今为止，仅有一例报道指出IL12RB1突变导致体液免疫缺陷的致死案例。我们报道了另一例与化合物IL12RB1突变的死亡病例，该病例表现为B细胞缺乏、神经病变、严重皮肤以及软组织炎症与坏死、反复感染、腹泻。该患者最终因败血症不幸去世。

2. 结果展示

1）患儿为一名1岁7月中国女婴，最初因不能行走、肢体震颤、语言发育滞后、发烧与肺部炎症入院治疗。随后因全身严重皮肤及软组织炎症与坏死转至免疫科及ICU治疗，主要采用激素治疗控制炎症。由于持续感染，患儿血培养中检出肺炎克雷伯菌、溶血性葡萄球菌与近平滑假丝酵母菌阳性。主要采用多种抗生素、抗真菌药物进行治疗。

2）免疫学研究发现，患儿外周血中性粒与单核细胞反复升高，伴有持续性的B细胞缺乏，剩余少量B细胞呈现高比例IgG⁺与IgE⁺表型。T细胞计数总体正常但大部分T细胞呈现PD-1^hiCXCR5^-的表型，与类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者中的T细胞表型类似。

3）遗传学分析发现，患儿在IL12RB1基因的保守区中携带两个杂合突变：c.731C > T: p.S244L与 c.297C > G: p.F99L。其中，F99L为未有报道过的新发突变。由于IL12Rb1蛋白主要表达与CD4⁺T细胞表面，我们通过流式细胞术发现，患儿CD4⁺T细胞中IL12Rb1蛋白的表达显著下降。通过计算机模拟IL12RB1蛋白的空间结构发现，F99L的突变影响蛋白表面的p-p堆叠结构，进而影响蛋白的稳定和与配体的结合作用。通过细胞实验，F99L与S244L的突变影响了IL12Rb1蛋白在293T的表达。

4）通过对患者的T细胞进行功能研究发现，患者的CD4⁺T细胞在刺激下仅有较低的IFN-g但几乎无IL-17响应能力。此外患者T细胞的增殖能力较弱且非常容易发生凋亡。与IFN-g和IL-17的结果相对应，患儿T细胞的STAT4磷酸化能力正常，但缺乏STAT3磷酸化。我们采用了F99L与S244L突变IL12Rb1蛋白蛋白验证F99L的突变显著削弱了STAT3的磷酸化水平。最后，我们通过免疫荧光染色验证了患儿的皮肤组织中缺乏IL-17的表达。

3. 研究思路

4. 总结

        我们报道了一例T细胞IL12RB1基因突变，选择性Th17缺乏，具有复杂临床病史的患儿。 B细胞缺乏，Th17分化缺陷以及糖皮质激素的长期使用可能共同导致了患者的不幸结局。本研究重点关注了IL12RB1基因突变与Th17信号通路的关系，扩展了我们对IL12RB1基因突变的认识 。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32221732/（Journal of Clinical Immunology, IF=6.78）