曹丽雪，广东省人民医院医学研究部助理研究员，毕业于中山大学病理学与病理生理学专业，研究方向为肿瘤耐药、转移的分子机理研究，发现多个参与肿瘤耐药、转移的关键调控因子并阐明其分子作用机制。目前已发表8篇SCI论文，其中以共同第一作者身份发表SCI学术论文2篇，分别为Nature Communications，Clinical Cancer Research。

 

 

1. 引言

肿瘤耐药是导致肿瘤复发的重要因素，是肿瘤治疗中亟待解决的重要问题。研究表明，肿瘤细胞通过维持高度活化的抗氧化还原水平，进而促进肿瘤细胞生存。其中，谷胱甘肽（GSH）作为重要的非酶类抗氧化剂，在肿瘤细胞抵抗化疗药物诱导的DNA损伤中起到重要作用。但是，肿瘤细胞是通过何种机制调控GSH维持在高度活化的水平尚不清楚。

2. 结果展示 

1）β-catenin信号通路在肿瘤的恶性发展中发挥重要的作用。研究表明，β-catenin可通过TCF非依赖性机制抵抗DNA损伤，然而，其机制不清楚。本研究敲低DNA损伤处理细胞的β-catenin表达，提取细胞的总RNA进行全转录本深度测序（RNA sequencing，RNA-seq）。另一方面，在DNA损伤处理的细胞中用β-catenin的抗体做ChIP实验，并将纯化的DNA进行深度测序（ChIP sequencing，ChIP-seq）。研究发现DNA损伤诱导β-catenin参与调控GSH的合成过程。

2）进一步，通过质谱分析发现，β-catenin与多种蛋白结合。本研究把β-catenin结合的蛋白分别敲低，并检测其是否影响GSH合成相关基因SLC7A11的表达水平。结果发现JDP2和PRMT5可能作为β-catenin调控GSH生成的关键因子。

3）PRMT5通过对组蛋白进行不同的修饰而起着转录激活和转录抑制的作用。通过系列的ChIP qPCR实验发现，β-catenin/JDP2/PRMT5通过组蛋白的甲基化修饰进而促进GSH的合成。

4）通过腹腔移植瘤模型和过源性异种移植 （Patient Derived Xenografts, PDX）检测肿瘤细胞JDP2失调对DNA损伤的影响，以及检测联合小分子抑制剂OICR-9429和化疗药物对肿瘤的治疗效果。

5）通过Kaplan-Meier网站的公共数据分析发现JDP2高表达与多种肿瘤的总体生存后和无疾病进展的预后或者复发的预后呈负相关。

6）进一步，在卵巢癌样本中检测JDP2水平与临床病理特征的相关性。通过临床肿瘤样本的免疫组化分析，发现JDP2在耐药的卵巢癌组织中高表达，与患者的不良预后显著相关。这一研究结果为卵巢癌治疗新策略打下了基础。

3. 研究思路

4. 总结

本研究发现在DNA损伤的情况下，β-catenin参与调控GSH的合成水平。该研究通过一系列的实验，系统性解析了β-catenin/JDP2/PRMT5复合物激活GSH合成并促进肿瘤细胞化疗耐受的分子调控网络，基于该调控机制的药物干预有望治疗肿瘤化疗耐受并提供更好的预后情况。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6704105/（Nature Communications，IF=12.121）

 

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本文转自：GD省医公共实验室公众号

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