刘志华，广州医科大学附属第五医院研究员，主任医师，教授，广东省特支计划——科技创新青年拔尖人才，广东省杰出青年医学人才，珠江新星，南山学者，研究方向为肠道菌群、代谢与肿瘤的发生发展机制，承担国家自然科学基金三项，广东省自然科学基金重大项目，广东省教育厅重大项目等重大基金多项，发表SCI论文30余篇，发明专利6项。

1. 引言

代谢模式的转变是肿瘤细胞的重要特征之一，肿瘤细胞脂代谢异常与肿瘤的发生发展有着密切的关系。目前的研究表明肿瘤细胞脂代谢的重编程直接导致肿瘤的恶性转化和进展。肿瘤细胞通过大量合成脂类，一是促进细胞膜的形成，促使肿瘤细胞分裂；二是利用脂代谢中间产物或翻译后修饰，对增殖和生长信号通路进行正向调控。c-Src基因是哺乳动物中发现的第一个原癌基因，其编码的酪氨酸激酶Src在促进乳腺癌、肺癌等诸多肿瘤的诱发、恶化和转移中起着重要的作用。但是，目前并没有关于Src和脂质代谢在肿瘤发生发展的作用及机制报道。

2. 结果展示 

1） Src是哺乳动物中发现的第一个原癌基因，与肿瘤的发生发展密切相关，但lipin与肿瘤发生的关系目前沿不清楚，lipin-1主要参与脂质代谢，在脂质合成及代谢过程中有着重要作用。本研究发现，Src能够和lipin-1相互结合，并且肥胖相关因子能促进Src磷酸化lipin-1，并增强其催化活性。

2）进一步发现，Src介导的lipin-1酪氨酸磷酸化对lipin-1的PAP活性和脂质合成至关重要，通过对lipin-1磷酸化干预及对Src进行转染干预，发现lipin-1磷酸化对脂质合成具有重要影响。

3）乳腺癌细胞的增殖依赖于lipin-1的酪氨酸磷酸化。通过细胞实验及小鼠动物模型发现，lipin-1敲除或者磷酸化抑制后，乳腺肿瘤细胞增生受到明显影响。

4）通过腹腔移植瘤模型和过源性异种移植 （Patient Derived Xenografts, PDX）检测肿瘤细胞JDP2失调对DNA损伤的影响，以及检测联合小分子抑制剂OICR-9429和化疗药物对肿瘤的治疗效果。

    5）临床标本分析显示，人乳腺癌Src-lipin-1轴的活化及其与临床病理参数有密切的关系，肿瘤患者lipin-1磷酸化水平明显升高，面lipin-1磷酸化水平高的其预后也相对较差。

3. 研究思路

    研究团队分析了Src和lipin-1相互作用，通过对lipin-1磷酸化干预及临床标本分析，发现并Src激活的lipin-1增强其合成甘油酯的能力，进而促进乳腺癌的形成和转移，且与患者的不良预后密切相关。

4. 总结

研究团队发现Src能够和lipin-1相互结合，并且肥胖相关因子能促进Src磷酸化lipin-1，并增强其催化活性。激活的lipin-1增强其合成甘油酯的能力。进一步研究表明Src磷酸化lipin-1能够促进乳腺癌的形成和转移。在临床乳腺癌样本中lipin-1的磷酸化水平显著升高，且与患者的不良预后密切相关。

总之，该研究不仅揭示了Src通过刺激促有丝分裂信号级联促进肿瘤外，而且在脂质代谢重编程中发挥直接作用，使肿瘤细胞在增殖和转移方面具有优势。

图：在不同刺激条件下，Src通过调控lipin-1的磷酸化进而促进乳腺发生发展的模式图

 

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19694-w （Nature Communications，IF=12.121）

 

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