何晶晶，广东省人民医院医学研究部助理研究员，毕业于西北农林科技大学动物学专业，随后在中山大学肿瘤防治中心进行博士后工作，研究方向为肿瘤免疫学及免疫治疗，在肿瘤免疫治疗新靶标的筛选、肿瘤特异 T 细胞的鉴定、肿瘤免疫治疗新方法的建立等方面均具有丰富的研究经验。目前已发表10篇SCI论文，其中以共同第一作者身份发表SCI学术论文2篇，分别于2020和2021发表于Cell Research，Cell。

 

1. 引言

新冠感染已经形成了全球的流行，给各国人民的工作和生活，以及全球的经济带来了严重的影响。新冠感染疾病的本质是免疫反应失调。因此研究免疫反应在感染过程中的变化，有助于阐明COVID-19特别是重症的发病机制，并为临床治疗提供理论基础。细胞因子风暴和淋巴细胞下降是新冠感染的两大特征，也是患者预后不良的相关因素，提示天然免疫反应和适应性免疫反应对病毒的清除和疾病的发生都具有重要作用。目前已经有大量关于细胞因子风暴的研究，也开展了通过降低某些细胞因子进行治疗的临床试验。但是对适应性免疫反应在COVID-19中的作用与机制的研究较少。

2. 结果展示 

1）在固有免疫和适应性免疫反应的协同作用下，病毒感染通常能够在大约10天左右的时间内被清除。为何部分感染新冠病毒SARS-CoV-2的患者没有及时清除病毒，并转化为重症最终死亡呢？由于淋巴细胞下降是重症的一个重要特征，作者首先统计了284例新冠患者在不同年龄段中的淋巴细胞下降发生率，发现随着年龄的增长，淋巴细胞下降发生率也在增加，在老龄患者中尤为明显，其中80岁以上的患者的发生率为100%。鉴于老龄患者中发生重症的比例很高，结合老龄患者中高发的淋巴细胞下降，作者推测适应性免疫失调可能是导致老龄患者重症发生的重要诱因。

2）因此，作者团队收集了13例新冠样本（包括重症前、重症、重症后、轻症后和轻症恢复期）以及3例正常对照的外周血进行了单细胞测序，通过单细胞聚类分析，发现T效应细胞在总淋巴细胞中的比例在重症和重症后均出现强烈的下降，而B效应细胞在重症患者外周血总淋巴细胞中的比例则只在重症时出现了一过性的升高。

3）接下来作者团队研究了为什么T效应细胞会在重症中快速下降。他们将CD8 T细胞进一步分群，来观察CD8 T细胞各亚群在COVID-19不同病程中的变化。发现有一群干细胞样的记忆细胞（Tm-2）在整个过程不但没有下降，并且在重症中比例显著升高。随后将这群细胞和CD8效应细胞进行基因差异表达分析，发现这群细胞具有独特的表达谱系，并高表达胸腺肽α 1（Tα 1）的前体基因PTMA。由于Tα 1参与T淋巴细胞的发育分化，并在脓毒症等感染重症中表现出了较好的疗效，作者推测Tα 1可能保护这群记忆细胞。

4）随后的体外功能验证发现Tα 1处理可以降低T细胞的激活强度，但不影响T细胞的总体激活，并显著提高了T效应细胞的数量。

5）来自于火神山医院的初步临床观察数据证实了Tα1对淋巴细胞的保护作用，重症患者在使用Tα1处理1周后淋巴细胞计数显著上升。

3. 研究思路

4. 总结

在免疫系统正常的感染者中，固有免疫反应和适应性免疫反应能够协同合作，有效地清除新冠病毒的感染。但是在老年患者和有基础疾病的患者中，失调的适应性免疫反应可能通过诱导ADE的发生，介导固有免疫反应的失能，从而导致整个免疫系统的全面崩溃，失去对病毒的控制，并产生各种机会性感染和并发症，发展为重症。

因此，早期对适应性免疫反应进行调整和干预，是预防重症的重要手段。由于Tα1能够减少T细胞的过度激活并保护T效应细胞，早期监控新冠患者的T效应细胞变化，对发生了淋巴细胞下降的患者进行Tα1治疗，将可能保护T细胞免疫反应，阻止重症的发生。同时，发生淋巴细胞严重下降的患者，如果出现抗体滴度的突然升高，建议适用丙球进行干预治疗。因为丙球的主要成分为IgG,，能够与Fc受体结合，阻断ADE的发生。并且目前已有报道表明丙球对重症患者具有较好的治疗效果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0391-9（Cell Research，IF=20.507）

 

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本文转自：GD省医公共实验室公众号

 

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