SCI论文解读(23):靶向IRAK1-S100A9轴克服鼻咽癌紫杉醇耐药

发布单位: 广东省医学会医学科研实验室建设与管理学分会  /  阅读:873 次  /  2021/11/22 8:18:54

刘李珍,广东省人民医院医学研究部助理研究员,毕业于海德堡大学生命科学专业。研究方向为肿瘤致病机理、耐药分子机制和相关分子标志物的鉴定等,以期发现调控肿瘤耐药的关键基因,寻找潜在的药物靶点或者新型小分子药物克服肿瘤化疗耐药。目前以第一作者身份发表SCI学术论文2篇,包括Cancer Research等。

 

1. 引言

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma, NPC)是中国高发的恶性肿瘤之一。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段,它在早期患者中取得了较为理想的疗效。但75%的病人在确诊时已经为局部区域晚期。放化疗联合治疗则主要针对NPC晚期患者,尽管NPC早期对化疗药物敏感,但是由于治疗过程中的复发与耐药,晚期病人的5年存活率仍然小于5%。因此,深入阐明NPC耐药性形成的内在分子机制,发现新的药物作用靶点,并提出新的治疗方案,对提高病人的生存率,降低病人死亡率和改善NPC的治疗现状有着重要的科学意义。

2. 结果展示 

1)药物筛选鉴定可逆转鼻咽癌紫杉醇耐药的小分子化合物。为了研究鼻咽癌化疗耐药的分子机制,我们通路梯度浓度诱导的方法获得了鼻咽癌紫杉醇耐药细胞株。项目随后利用构建的耐药细胞株,对拥有178个小分子药物的抗肿瘤药物激酶文库进行筛选。结果表明共有11个药物可同时逆转鼻咽癌细胞株S26RCNE2R紫杉醇耐药,鉴于其它抑制剂已有相关研究,故选择临床III期药物Pacritinib进行进一步研究。

2)进一步,通过增殖、凋亡、悬浮球形成等实验对Pacritinib克服鼻咽癌紫杉醇耐药的作用进行体外验证。结果表明,联合使用Pacritinib和紫杉醇能够显著抑制细胞的增殖,促进细胞的凋亡。

3Pacritinib通过调控靶基因S100A9的表达克服鼻咽癌紫杉醇耐药。项目通过对鼻咽癌细胞株和鼻咽癌病人肿瘤组织进行转录组分析发现,Pacritinib的下游靶基因是S100A9

 4 S100A9的高表达与鼻咽癌紫杉醇耐药正相关,且其高表达的病人预后较差。敲降S100A9使耐药细胞变得对敏感,加入外源S100A9蛋白可回复细胞耐药的表型。为了研究S100A9的临床肿瘤学意义,我们对200多例接受化疗治疗的鼻咽癌病人的肿瘤组织进行IHC染色,结果表明S100A9高表达的病人预后不良。

5 靶向IRAK1-S100A9轴可克服鼻咽癌紫杉醇耐药。鉴于PacritinibJAK2IRAK1抑制剂,我们想探寻Pacritinib通过哪个基因调控S100A9的表达克服鼻咽癌紫杉醇耐药。研究结果表明Pacritinib 通过IRAK1调控S100A9的表达,克服鼻咽癌化疗耐药,且IRAK1高表达与鼻咽癌病人的转移复发正相关。

6)最后,在小鼠异种移植模型中验证靶向IRAK1克服鼻咽癌化疗耐药的作用。实验结果显示靶向IRAK1可以显著抑制肿瘤的增长。

 

3. 研究思路

   

4. 总结

本研究发现IRAK1-S100A9轴参与鼻咽紫杉醇耐药,且临床III期药物Pacritinib,可以抑制IRAK1-S100A9轴逆转鼻咽癌紫杉醇耐药。这可能为IRAK1抑制剂联合化疗方案治疗晚期鼻咽癌患者提供潜在理论支持。

 

原文链接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/5/1413Cancer ResearchIF=9.727

 

特别鸣谢:

 

 

本文转自:GD省医公共实验室公众号

 

 

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