王海云，医学博士，研究员，广州市妇女儿童医疗中心病理科/儿科研究所副PI。毕业于中山大学肿瘤防治中心肿瘤学专业，留学于瑞典卡罗琳斯卡医学院。研究方向主要为肿瘤病理与分子分型研究、肿瘤免疫与代谢等。目前已发表SCI学术论文40余篇，其中以第一作者/通讯作者（共同）共20篇，论文总被引频次700余次。现为广东省医学会医学科研实验室建设与管理学分会青委会副主委。

 

1. 引言

细胞毒性 CD8+ T细胞对于有效的抗肿瘤免疫至关重要。树突细胞 (dendritic cell, DC) 通过与幼稚T细胞的相互作用使其启动激活为成熟的肿瘤特异性 CD8+ T细胞。经典树突状细胞（conventional DCs, cDCs）分为DC1s（CD8a+/CD103+）和DC2s（CD11b+/Sirpa+），具有不同的发育和功能。DC1s生长需要转录因子IRF8和 Batf3并擅长将细胞相关抗原交叉呈递给 CD8+ T细胞；DC2s由IRF4驱动，在刺激CD4+ T细胞方面更有效。DC1s浸润的肿瘤往往会得到更好的控制，并且患者肿瘤中DC1s的存在与对免疫治疗的反应性有关。虽然目前在理解 DC1s 的作用和功能方面取得了进展，但其他DC对抗肿瘤免疫的贡献仍然鲜为人知。有报告表明在特定的治疗环境下，与DC1s不同的 DC亚群可以激活 CD8+ T细胞免疫。因此有必要探究驱动抗肿瘤免疫中其他DC类型的功能。

 

2. 结果展示 

1）MC57-SIY肿瘤的消退与Batf3驱动的DC1s无关

有性质不同的两种肿瘤细胞系：进行性生长的MC38-SIY结肠癌和自发消退的MC57-SIY纤维肉瘤。将其移植入WT和Rag2-/-小鼠（能使MC57-SIY进行性生长）7天后，在MC57-SIY 肿瘤中检测到更大比例的DC1s，在MC38-SIY 肿瘤中DC2s存在更多。

为了确定 DC1s 是否是肿瘤免疫所必需的，研究者将两细胞系植入缺乏 DC1s 的Batf3 -/-小鼠，发现DC1s不是MC57-SIY 肿瘤中抗肿瘤CD8+ T细胞反应的唯一驱动因素。

2）鉴定出是DC2s中的一类ISG + DC可激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫

功能性离体共培养试验和单细胞RNA-seq鉴定出一类以干扰素诱导基因(interferon (IFN)-stimulated genes, ISGs)为特征的ISG + DC亚群能够诱导CD8+ T细胞增殖。

ISG + DC可通过流式细胞术检测AXL和CD11b的共表达来确定。为了表型表征ISG+ DC，研究者评估了髓系标志物的表达，结果表明大多数 ISG+ DC确实是IRF4驱动的DC2s。

3）ISG+DC通过表面的MHC I获得并呈递肿瘤抗原，可诱导保护性的系统性T细胞抗肿瘤免疫

为了阐明ISG + DC 是否能够激活 CD8 + T 细胞，研究者使用离体共培养试验再次验证了它们的刺激能力。MHC I缺陷的B2M-/-小鼠中T细胞反应消失，证明MHC I在T细胞激活起不可或缺的作用。

接下来研究者将MC57-SIY细胞植入Batf3 -/-小鼠以启动 ISG + DC的抗肿瘤免疫反应，六天后在对侧植入MC38-SIY细胞并评估它们的生长情况。确定MHC I 类表面修饰的ISG + DC可以在没有 DC1的情况下激活CD8+ T 细胞免疫。

4）内源或外源的IFN均可驱动ISG+DC激活

研究者的离体共培养试验表明MC38-SIY肿瘤中免疫功能实现主要依靠DC1s起作用。为了探究MC57-SIY能激活IFN-I的原因，研究者将MC57-SIY细胞植入Sting1-/-小鼠体内，发现肿瘤消退与WT小鼠相似，表明MC57-SIY肿瘤中的IFN-I反应可能不是来自于STING激活的免疫细胞。与MC38-SIY细胞转录水平相比，MC57-SIY细胞的Ifnb1、Irf7和Isg15转录水平更高；无IFN的MC57-SIY-Irf3-/-肿瘤在Batf3-/-小鼠中逐渐生长，未能建立T细胞应答,说明缺乏IFN阻碍抗肿瘤免疫。这些证据确认了IFN-I是由MC57-SIY肿瘤细胞产生。

研究者评估了人类和小鼠中一些代表性肿瘤中Ifnb1的内源表达水平。

为了证明外源IFN-β的可行性，研究者将IFN-β和进展性肿瘤中共同注射入Batf3-/-小鼠中，发现IFN-β通过激活MHC I类修饰的ISG+ DCs恢复抗肿瘤T细胞应答。总的来说，可以外源诱导不同于DC1s的刺激性DC状态，以增强免疫原性较差的肿瘤中的抗肿瘤CD8 + T细胞免疫。

 

3. 研究思路

 

 4. 总结

该研究鉴定了一种新的 IFN-I 诱导的 CD11b + cDCs激活状态，称之为 ISG + DCs，它能够通过 MHC I 类敷料和肿瘤衍生的pMHC I 类复合物驱动抗肿瘤CD8+ T细胞免疫。启示未来在缺乏 DC1s的免疫原性较差的肿瘤中，可以通过添加外源性 IFN-β来诱导ISG + DCs，以驱动抗肿瘤 CD8 + T 细胞反应。总的来说拓宽了当前对DC功能的认识，这些状态不同于能够驱动抗肿瘤CD8+ T细胞反应的DC1s。

 

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761321004581?via%3Dihub（Immunity, IF=31.745）