SCI论文解读(35):纤维蛋白原增强血管通透性促进结肠炎的分子机制

发布单位: 广东省医学会医学科研实验室建设与管理学分会  /  阅读:226 次  /  2022/11/23 8:07:27

晏杰教授,博士生导师。主要致力于研究细胞程序性死亡及炎症的分子调控机制,在过敏、肠炎、哮喘等炎症相关疾病的发病机理和临床干预研究深入。首次提出细胞毒性TNFα调控细胞凋亡的分子通路,研究建立并检验一个新颖的调控TNFα细胞毒效应的非经典模式, 从分子机制上对炎症介导的组织损伤提出了新的解释和证明,更加切合临床实际,对相关领域产生重大影响;结合基础研究与临床应用转化,完成了由500多个FDA批准的小分子化合物库的体外筛选工作,发现多种可以用于细胞程序性坏死干预的化合物,在临床药物的开发方面具有良好的应用前景。现为广东省医学会医学科研实验室建设与管理学分会青年委员。

 202010月,广州医科大学附属第二医院晏杰教授课题组在细胞与分子胃肠病学与肝病学权威期刊Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (影响因子:7.076)在线发表了关于结肠炎发病机制和治疗相关基础研究论文Fibrinogen/AKT/Microfilament Axis Promotes Colitis by Enhancing Vascular Permeability”。实验室晏杰教授陶爱林教授为本文的共同通讯作者,张冲博士后陈虹吕硕士研究生为共同第一作者。本研究首次发现溃疡性结肠炎组织中纤维蛋白原沉积,通过激活Akt激酶,促进上皮细胞内微丝骨架解聚,从而增强血管通透性,促进溃疡性结肠炎的发生发展。

    溃疡性结肠炎(UC) 属于炎症性肠病的范畴,是全球性消化内科的常见疑难病之一,近年来我国UC的发病率正逐年增高,影响的病患也日渐增多。由于UC病情容易反复,疾病迁延不愈,为终生疾病,给病患的生活造成很大的困扰目前,针对UC的临床治疗以内科药物为主,患者需要长期使用抗炎药物和免疫抑制剂来抑制肠道的炎症反应,缓解症状,对于出现严重并发症的患者还需要进行手术治疗;但是,对该疾病涉及到分子层面的调控机制并不清楚。因此,从分子水平探索UC的发病机制,从而寻找新的有针对性的治疗靶点,对UC的临床治疗尤为重要。在这项工作中,研究者通过定量蛋白质组学分析发现UC动物模型以及病人活检组织中纤维蛋白原(FibrinogenFg)蛋白显著上调;动物实验证实, Fg 抑制剂Gly-Pro-Arg-Pro醋酸酯(GPRP)可显著减轻结肠炎症。分子机制研究表明,Fg在体外细胞水平可诱导AKT激活和微丝解聚,促进细胞间解聚,在动物模型中,GRPR可以显著改善Fg诱导的血管通透性增加,降低肠上皮微环境的炎症反应,减轻结肠炎症状。该研究发现为GRPR应用于抗结肠炎的临床应用提供了理论依据。

 

纤维蛋白原是一种可溶性的340-kDa糖蛋白,由3个不同的多肽链Aα, Bβ,γ组成,分别由3个独立的基因FgaFgbFgg编码。研究数据证实,与对照组小鼠相比,DSS处理小鼠结肠中3Fg亚单位(FibaFibbFibg)的蛋白水平显著升高;该现象在UC患者的结肠活检组织哄也得到了证实。

 进一步的研究表明,Fg的特异性抑制剂GPRP在动物体内的应用,能够显著性提高模型小鼠的生存率,改善临床症状;病理学检测发现GPRP的应用能够明显降低结肠组织的病理损伤,以及结肠组织局部的炎症反应,提示GPRP 应用于UC干预治疗的可能行。

     组织局部的炎症反应与血管通透性增加密切相关。本研究通过Evans Blue染料检测了动物模型肠上皮中血管通透性的改变,结果发现,模型小鼠的血管通透性明显增加;GPRP的干预能够显著降低血管通透性。实验数据提示:GPRP的作用机制是通过抑制Fg介导的结肠血管通透性增加,抑制局部组织的炎症细胞浸润,从而最终改善结肠炎的病理进程。

 细胞水平的研究表明, Fg的体外刺激可以诱导使细胞间附着显著减少;共聚焦荧光显微镜结果显示Fg降低了细胞-细胞间的微丝分布;蛋白水平的研究表明Fg促进了细胞内单体微丝蛋白的比率,提示Fg能诱导微丝解聚并最终促进细胞间的解聚。

本研究还在深入探讨了Fg参与的信号通路调控机制,结果表明, Fg可使AKT发生磷酸化;在DSSTNBS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠中均可检测到了Fgp-AKT的上调,且该磷酸化反应主要集中在血管内皮,提示Fg诱导血管通透性改变依赖于AKT蛋白磷酸化修饰的分子机制。

综上所述,本研究首次报道了纤维蛋白原通过激活Akt、促进血管内皮细胞微丝解聚、增强血管通透性,从而参与溃疡性结肠炎的分子调控机制;GPRP的体内应用能够特异性干预纤维蛋白原的作用,干预结肠炎疾病进程,为溃疡性结肠炎的临床治疗提供新的策略。

 

 

原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33075564/Gastroenterol. Hepatol, IF=7.076